Klaus Manns bekanntester Roman Mephisto erschien 1936 in der deutschsprachigen Abteilung des Amsterdamer Querido Verlages. Die Geschichte des ehrgeizigen Schauspielers Hendrik Höfgen, der sich und seine Kunst trotz abweichender politischer Ideale in den Dienst des Faschismus stellt, wurde bereits kurz nach dem Erscheinen als Schlüsselroman gedeutet: Tatsächlich erinnert der Protagonist unverkennbar an Gustav Gründgens, der von 1926 bis 1929 mit Manns älterer Schwester Erika verheiratet war. Ebenso wie sein fiktionales Alter Ego stieg auch Gründgens während der NS-Diktatur zu einem populären Theaterstar auf.

Aufgrund rechtlicher Auseinandersetzungen über den Persönlichkeitsschutz des 1963 verstorbenen Schauspielers konnte die erste westdeutsche Ausgabe von Mephisto erst 1981 erscheinen. Im gleichen Jahr entstand unter der Regie von István Szabo eine erfolgreiche Kino-Adaption mit Klaus Maria Brandauer in der Hauptrolle.

Trotz der nicht zu leugnenden biografischen Bezüge wollte Klaus Mann sein populärstes Werk nicht als bloßes literarisches Porträt verstanden wissen: „Mir lag nicht daran, die Geschichte eines bestimmten Menschen zu erzählen“, stellte er nachträglich klar. „In ihm fließen vielerlei Züge zusammen. Hier handelte es sich [...] um einen symbolischen Typus.“ An der antinazistischen Tendenz des Romans blieb gewiss kein Zweifel. Nach der Lektüre schrieb ihm sein jüngerer Bruder Golo Mann: „Du hast die Ausbürgerung redlich verdient.“